REMSIMA 10 MG/ML PO LIOF CT FA VD INC X 10 ML 

Laboratório: CELLTRION HEALTHCARE DISTRIBUICAO DE PRODUTOS FARMACEUTICOS DOS BRASIL LTDA

R$ 3.500,00

Descrição

---

RemsimaTM (infliximabe)

Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Pó liofilizado para solução concentrada para infusão 100 mg

2 IDENTIFICAÇ Ã O DO MEDICAMENTO REMSIMATM infliximabe

APRESENTAÇÕES: Pó liofilizado para solução concentrada para infusão – uso intravenoso.

REMSIMATM 100 mg - embalagem com 1 frasco-ampola.

USO INTRAVENOSO USO ADULTO E PEDIÁ TRICO ACIMA DE 6 ANOS DE IDADE

COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola de REMSIMATM contém 100 mg de infliximabe para ser reconstituído com 10 mL de água para injetáveis e posteriormente ser diluído em cloreto de sódio a 0,9% para infusão. Após reconstituição, cada mL contém 10 mg de infliximabe. Excipientes: fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, sacarose e polissorbato 80.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Artrite reumatoide REMSIMATM é uma "Terapia Antirreumática Controladora da Doença" (DCART - DiseaseControlling Anti-Rheumatic Therapy) indicada para: - redução de sinais e sintomas; - prevenção de lesão estrutural articular (erosões e estreitamento do espaço articular); - melhora do desempenho físico; em pacientes com doença ativa já tratados com metotrexato (artrite reumatoide estabelecida) e com doença grave, ativa e progressiva ainda não tratados com metotrexato (artrite reumatoide inicial). Espondilite anquilosante REMSIMATM é indicado para: • redução dos sinais e sintomas; e • melhora do desempenho físico; em pacientes adultos com doença ativa. 3 Artrite psoriásica REMSIMATM é indicado para: Tratamento da artrite psoriásica ativa e progressiva em adultos que tiveram resposta inadequada aos medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs). REMSIMATM deve ser administrado: • em associação com metotrexato; • ou como monoterapia em pacientes que demonstram intolerância ao metotrexato ou para os quais o metotrexato está contraindicado. O infliximabe demonstrou que melhora a função física e inibe a progressão da lesão estrutural da artrite ativa, conforme avaliado por radiografias de pacientes com subtipos poliarticulares simétricos da doença. Psoríase REMSIMATM é indicado para: • redução dos sinais e sintomas da psoríase; e • melhora do desempenho físico; no tratamento de pacientes adultos com psoríase em placa grave candidatos à terapia sistêmica e para aqueles com psoríase moderada nos quais a fototerapia é inadequada ou imprópria. Doença de Crohn em adultos REMSIMATM é indicado para: • redução dos sinais e sintomas; • indução e manutenção de remissão clínica; • indução de cicatrização da mucosa; e • melhora da qualidade de vida; em pacientes adultos com doença de Crohn de moderada a grave que tiveram resposta inadequada às terapias convencionais. A terapia com REMSIMATM permite a redução ou suspensão do uso de corticosteroides pelos pacientes. Doença de Crohn pediátrica REMSIMATM é indicado para o tratamento de doença de Crohn ativa e grave em pacientes pediátricos com 6 a 17 anos de idade que não responderam à terapia convencional, incluindo corticosteroides, um imunomodulador e terapia nutricional primária; ou que apresentam intolerância ou contraindicações a tais terapias. O infliximabe foi estudado apenas em associação com a terapia imunossupressora convencional. Doença de Crohn Fistulizante REMSIMATM é indicado para: • redução no número de fístulas enterocutâneas com drenagem e fístulas retovaginais, além de manutenção de fístula cicatrizada; • redução dos sinais e sintomas; e • melhora da qualidade de vida; em pacientes com doença de Crohn fistulizante. Colite e retocolite ulcerativa Em 95% dos casos de colite ulcerativa, a inflamação envolve o reto e se estende proximalmente, de maneira contínua, por uma distância variável (retocolite ulcerativa). REMSIMATM é indicado para: 4 • redução dos sinais e sintomas; • indução e manutenção de remissão clínica; • indução de cicatrização da mucosa; e • melhora da qualidade de vida; • redução ou descontinuação do uso de corticosteroides; • redução da hospitalização relacionada à colite ou retocolite ulcerativa; em pacientes com colite ou retocolite ulcerativa ativa com resposta inadequada aos tratamentos convencionais.

2. RESULTADOS DE EFICÁ CIA REMSIMATM é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade. O programa de desenvolvimento clínico do produto foi projetado para mostrar comparabilidade entre REMSIMATM e o medicamento comparador Remicade® . REMSIMATM é um medicamento biológico. O programa de desenvolvimento clínico projetado para mostrar comparabilidade entre REMSIMATM e o medicamento comparador Remicade® se baseia em:  Um estudo central de Fase 3 de Equivalência de Eficácia e Segurança, realizado em 606 pacientes com artrite reumatoide (RA), 301 pacientes dos quais receberam REMSIMATM;  Um estudo central de Fase 1 de Equivalência Farmacocinética, realizado em 250 pacientes com espondilite anquilosante (AS), 128 dos quais receberam REMSIMATM . Um terceiro estudo (estudo piloto menor em pacientes com artrite reumatoide) foi realizado como o estudo piloto inicial para apoiar a aplicação dos estudos clínicos iniciais. Artrite reumatoide em adultos O estudo central de Equivalência de Eficácia e Segurança comparando REMSIMATM e o produto comparador Remicade® foi um estudo prospectivo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplocego, de grupos paralelos, em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que não tiveram resposta adequada ao metotrexato isoladamente. Não houve diferenças relevantes entre REMSIMATM e o medicamento comparador. Com relação ao desfecho primário, uma proporção similar de pacientes no grupo REMSIMATM [60,9% (184/302)] e no grupo Remicade® [58,9% (179/304)] atingiu uma resposta clínica de 20% de melhora (ACR20) na Semana 30, de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR) em toda a população randomizada, com intervalos de confiança de 95% para a diferença entre REMSIMATM e Remicade® na faixa de -6% a 10%. A eficácia e a segurança do infliximabe foram originalmente avaliadas em dois estudos clínicos multicêntricos centrais, randomizados, duplo-cegos: ATTRACT (Clinical Trial of Anti-TNF in Rheumatoid Arthritis with Concurrent Therapy, Estudo Clínico de Anti-TNF na Artrite Reumatoide com Terapia Concomitante) e ASPIRE (Study with Active Control of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Recent Onset, Estudo com Controle Ativo de Pacientes Recebendo Infliximabe para o Tratamento da Artrite Reumatoide de Início Recente). Foi permitido 5 o uso de doses estáveis de ácido fólico, corticosteroides orais (≤ 10 mg/dia) e/ou agentes antiinflamatórios não-esteroides (AINEs). Os desfechos primários foram: redução de sinais e sintomas, avaliada pelos critérios do American College of Rheumatology (ACR) (ACR20 para ATTRACT e o marcador ACR-N para ASPIRE); prevenção de lesão estrutural; e melhora da função física. A redução de sinais e sintomas foi definida para ser ao menos de 20% de melhora (ACR20) no número de articulações dolorosas e edemaciadas, e em 3 dos 5 seguintes critérios: avaliação global pelo avaliador, avaliação global pelo paciente, medida funcional/incapacidade, escala visual analógica de dor e velocidade de hemossedimentação ou proteína C-reativa. O ACR-N usa os mesmos critérios que o ACR 20, calculando-se a menor melhora percentual no número de articulações edemaciadas, número de articulações dolorosas e a mediana dos 5 componentes restantes da resposta ACR. A lesão estrutural articular (erosões e estreitamento articular) em mãos e pés foi medida pela alteração em relação ao valor basal na pontuação total de Sharp modificada por van der Heijde (0 a 440). O Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ; escala de 0 a 3) foi usado para medir a alteração média do desempenho físico dos pacientes em relação à pontuação basal ao longo do tempo até a semana 102. O estudo clínico ATTRACT avaliou respostas em 30 semanas (redução de sinais e sintomas), 54 semanas (prevenção de lesão estrutural) e 102 semanas (melhora no desempenho físico) em estudo controlado por placebo em 428 pacientes com artrite reumatoide ativa, apesar do tratamento com metotrexato. Aproximadamente 50% dos pacientes estavam na Classe funcional III. Os pacientes receberam placebo, 3 mg/kg ou 10 mg/kg de Remicade® nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 4 ou 8 semanas. Todos os pacientes estavam recebendo doses estáveis de metotrexato (mediana de 15 mg/semana) durante 6 meses antes da inclusão e deveriam permanecer com doses estáveis durante todo o estudo. Na semana 30, uma porcentagem mais alta de pacientes de todos os grupos tratados com Remicade® apresentou uma redução significativa de sinais e sintomas em comparação com o metotrexato isolado (Tabela 1). Esta resposta foi observada a partir de 2 semanas e permaneceu durante as 102 semanas de tratamento (p < 0,001). Foi observada uma melhora no número de articulações edemaciadas e dolorosas, na avaliação de dor pelo paciente, na avaliação global do paciente e na avaliação da doença pelo avaliador, na rigidez matinal, na fadiga e na PCR em todos os grupos recebendo Remicade® (p < 0,05). Graus mais altos de resposta clínica (ACR 50 e ACR 70) foram observados em todos os grupos de Remicade® em 30, 54 e 102 semanas em comparação ao controle. Prevenção de lesão estrutural articular (erosões e estreitamento de espaço articular) foi observada em todos os grupos recebendo Remicade® em 54 semanas (Tabela 1); ela foi constatada a partir de 30 semanas e permaneceu até 102 semanas (p < 0,001). Na população em estudo, 53% de todos os pacientes com Remicade® , em comparação com 20% dos pacientes do grupo controle, não tinham apresentado nenhuma piora, definida como alteração ≤ 0 em relação ao valor basal na pontuação total de Sharp modificada por van der Heijde na semana 54. Resultados semelhantes foram obtidos para as pontuações individuais (erosão e estreitamento de espaço articular). Além disso, também se observou uma melhora maior no desempenho físico (HAQ) ao longo de 102 semanas nos grupos tratados com Remicade® , em comparação com os controles (Tabela 1) a partir de 54 semanas (p < 0,001). 6 Tabela 1 Efeitos sobre ACR 20%, lesão estrutural articular e desempenho físico Infliximabe b Placeboa 3 mg/kg cada 8 sem 3 mg/kg cada 4 sem 10 mg/kg cada 8 sem 10 mg/kg cada 4 sem Todos infliximabe (n = 88) (n = 86) (n = 86) (n = 87) (n = 81) (n = 340) ACR 20 na semana 30 Pacientes avaliados 88 86 86 87 81 340 Pacientes com resposta (%)b 18 (20%) 43 (50%) 43 (50%) 45 (52%) 47 (58%) 178 (52%) Pontuação total de Sharp modificada por van der Heijde, alteração do valor basal até a semana 54b Pacientes avaliados 64 71 71 77 66 285 Média ± DP 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9 Mediana 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0 Faixa interquartil (0,5, 9,9) (-1,5, 3,0) (-2,5, 3,0) (-1,5, 2,0) (-3,0, 1,5) (-1,8, 2,0) Pacientes sem deterioração (%)b 13 (20%) 34 (48%) 35 (49%) 37 (48%) 44 (67%) 150 (53%) Alteração em HAQ do valor basal com o tempo até a semana 102b,c Pacientes avaliados 88 86 85 87 81 339 Média ± DP 0,3 ± 0,4 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,5 ± 0,4 Mediana 0,1 0,3 0,3 0,4 0,3 0,4 Faixa interquartil (0,0, 0,4) (0,1, 0,6) (0,1, 0,7) (0,2, 0,9) (0,1, 0,5) (0,1, 0,7) a Todos os pacientes (placebo e infliximabe) receberam metotrexato e folato concomitantes com alguns corticosteroides e/ou agentes anti-inflamatórios não-esteroides. b p <0,001, para cada grupo de tratamento infliximabe vs. controle. c HAQ = Health Assesment Questionnaire – Questionário de Avaliação de Saúde – índice de incapacidade; os valores mais altos indicam a menor incapacidade. O estudo clínico ASPIRE avaliou as respostas com 54 semanas em 1.004 pacientes com artrite reumatoide ativa inicial (≤ 3 anos de duração da doença) que não tiveram tratamento prévio com metotrexato. Os pacientes randomizados tinham uma idade mediana de 51 anos com duração mediana de doença de 0,6 ano e um número mediano de articulações edemaciadas e dolorosas de 19 e 31, respectivamente. Todos os pacientes receberam metotrexato (otimizado para 20 mg/semana na semana 8) e placebo, 3 mg/kg ou 6 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6, e a cada 8 semanas depois disso. Neste estudo foram administradas infusões por 2 horas para as primeiras 3 infusões. A duração das infusões subsequentes pôde ser reduzida para o mínimo de 40 minutos em pacientes que não apresentaram reações sérias à infusão. Após 54 semanas de tratamento, as doses de infliximabe + metotrexato resultaram em melhora maior estatisticamente significativa dos sinais e sintomas em comparação com o metotrexato isolado, conforme medido pela proporção de pacientes que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70. Nos grupos com infliximabe + metotrexato, 15% dos pacientes obtiveram uma resposta clínica importante vs. 8% nos tratados apenas com metotrexato (p = 0,003). No ASPIRE, mais de 90% dos pacientes tinham pelo menos duas radiografias para avaliação. Observou-se inibição da progressão de dano estrutural nas semanas 30 e 54 nos grupos com infliximabe + metotrexato, em comparação com metotrexato apenas. Infliximabe + metotrexato 7 interromperam a progressão de doença articular em mais pacientes quando comparado ao metotrexato apenas, 97% vs. 86%, respectivamente. A combinação infliximabe + metotrexato manteve uma condição sem erosão em proporção estatisticamente significativa mais alta de pacientes do que o metotrexato isoladamente, 79% vs. 57%, respectivamente. Menos pacientes nos grupos com infliximabe + metotrexato (48%) desenvolveram erosões em articulações não envolvidas em comparação com o metotrexato isolado (59%). Ambos os grupos de tratamento com infliximabe apresentaram melhora estatisticamente significativa maior em HAQ em relação ao valor basal ponderado ao longo do tempo até a semana 54 em comparação com o metotrexato isolado; 0,7 para infliximabe + metotrexato vs. 0,6 para metotrexato apenas (p ≤ 0,001). Não houve piora na pontuação resumida do componente mental SF36. Os dados que sustentam o ajuste de dose de Remicade® na artrite reumatoide foram extraídos dos estudos clínicos ATTRACT e ASPIRE, assim como do estudo START. O START foi um estudo clínico de segurança randomizado, multicêntrico, duplo-cego, de 3 braços e de grupos paralelos. Em um dos braços, o objetivo secundário foi avaliar a segurança e a eficácia de uma dose titulada acima de 3 mg/kg de infliximabe em aumentos de 1,5 mg/kg até um máximo de 9 mg/kg administrados a cada 8 semanas, em pacientes com uma resposta inadequada para 3 mg/kg na semana 22 e infusões subsequentes. Os resultados estão demonstrados na tabela a seguir. Tabela 2 Resumo de pacientes com resposta por número de doses tituladas (START) Pacientes com resposta n n/(%) Pacientes no estudo na Semana 22 329 220 (66,9%)a Pacientes com doses tituladasb 100 Pacientes que receberam 1 dose titulada (dose final 4,5 mg/kg) 59 51 (86,4%)c Pacientes que receberam 2 doses tituladas (dose final 6,0 mg/kg) 21 17 (81,0%)c Pacientes que receberam 3 doses tituladas (dose final 7,5 mg/kg) 13 12 (92,3%)c Pacientes que receberam 4 doses tituladas (dose final 9,0 mg/kg) 7 0 (0,0%)c a: Pacientes com resposta são definidos como indivíduos que obtiveram uma resposta ACR20 na semana 22. b: Pacientes que alcançaram os critérios para doses tituladas na semana 22 ou depois. c: Pacientes com resposta são definidos como indivíduos que obtiveram no mínimo 20% de melhora no número de articulações frágeis e inchadas na semana 8 em relação ao basal, após a última dose titulada. Artrite reumatoide associada com anemia Existem evidências de que o TNFα inibe a eritropoiese na doença inflamatória crônica. Em três estudos clínicos em pacientes com artrite reumatoide (ATTRACT, ASPIRE e START), 39,8% dos pacientes com hemoglobina basal < 12 g/dL tiveram aumento na hemoglobina ≥ 1 g/dL na semana 22 de tratamento com infliximabe mais metotrexato versus 19,3% dos pacientes que receberam metotrexato em monoterapia (p < 0,001). Além disso, 12,1% dos pacientes tratados com infliximabe mais metotrexato tiveram um aumento ≥ 2 g/dL na hemoglobina vs. 4,5% dos pacientes no braço com metotrexato isolado (p < 0,001). Resultados significativos também foram encontrados nos pacientes com hemoglobina basal < 10 g/dL. A análise dos dados do estudo clínico ASPIRE 8 mostrou que a terapia com infliximabe melhorou a anemia relacionada à artrite reumatoide, independentemente dos seus efeitos na resposta ACR 20. Demonstrou-se também que entre os respondedores de ACR 20, a terapia com infliximabe mais metotrexato melhorou significativamente a anemia em comparação ao metotrexato como monoterapia. A melhora da hemoglobina está significativamente correlacionada com a melhora na função física e na qualidade de vida na semana 22. Espondilite anquilosante em adultos A eficácia e a segurança de REMSIMATM foram avaliadas em um estudo prospectivo de Fase 1, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com infusão intravenosa (i.v.) em dose única, realizado basicamente para demonstrar a equivalência farmacocinética de REMSIMATM e o produto comparador Remicade® em pacientes com espondilite anquilosante. Os resultados da eficácia do REMSIMATM foram comparáveis aos do produto de referência Remicade® . Nenhuma diferença estatística foi observada em termos das respostas de ASAS20 e ASAS40 nas Semanas 14, 30 e 54 entre o REMSIMATM e o Remicade® . As variações médias em relação ao basal no escore BASDAI, escore BASFI e escore BASMI, bem como na expansão torácica no grupo de tratamento com REMSIMATM foram comparáveis às variações médias no grupo de tratamento com Remicade® . As alterações no questionário de QoL SF-36 (Medical Outcomes Study Short-term Health Survey [SF-36]) também foram similares. A eficácia e segurança de infliximabe foram originalmente avaliadas em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo em pacientes com espondilite anquilosante ativa (pontuação BASDAI ≥ 4 e dor em coluna ≥ 4 em uma escala de 1-10). A melhora dos sinais e sintomas foi medida utilizando os critérios de resposta ASAS 20 e/ou BASDAI 50. A melhora na função física foi avaliada usando o Índice Bath de Atividade da Doença Espondilite Anquilosante (BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). A melhora na variação do movimento axial foi avaliada usando o Índice Metrológico Bath de Espondilite Anquilosante (BASMI – Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) e/ou medidas clínicas de expansão peitoral. A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada usando o SF-36 (função física, modelo físico, dor física, saúde geral, vitalidade, desempenho social, modelo emocional e saúde mental). No primeiro estudo (P01522), que teve uma fase duplo-cega de 3 meses, os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6 (35 pacientes em cada grupo). Começando na semana 12, os pacientes com placebo foram transferidos para receber infliximabe 5 mg/kg a cada 6 semanas até a semana 54. Após o primeiro ano do estudo, 53 pacientes continuaram na extensão de braço aberto até a semana 102. Na semana 12, o tratamento com infliximabe resultou em melhora dos sinais e sintomas, conforme avaliado pelo BASDAI, em que 57% dos pacientes tratados com infliximabe obtiveram uma redução de, pelo menos, 50% em relação ao valor basal na pontuação BASDAI (a pontuação basal mediana foi de 6,5 no grupo recebendo infliximabe e de 6,3 no grupo recebendo placebo) em comparação com 9% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,01). A melhora foi observada a partir da semana 2 e foi mantida até a semana 102. Houve melhora semelhante na função física, variação do movimento e qualidade de vida (SF-36). No segundo estudo clínico (ASSERT), 279 pacientes (78 pacientes no grupo recebendo placebo e 201 no grupo com infliximabe) foram randomizados para receber placebo (Grupo 1) ou 5 mg/kg de infliximabe (Grupo 2) em 0, 2 e 6 semanas e depois a cada 6 semanas até a semana 96. Na semana 24, os pacientes recebendo placebo (Grupo 1) receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 6 semanas 9 até a semana 96. Com infusões desde a semana 36 até a semana 96, um paciente no Grupo 2, que tinha um BASDAI ≥ 3 em duas visitas consecutivas recebeu uma infusão de infliximabe 7,5 mg/kg que foi mantida a cada 6 semanas até a semana 96. Em 24 semanas, o tempo para eficácia primária, melhora dos sinais e sintomas, conforme medido pela proporção de pacientes que atingiram uma resposta ASAS 20, foi de 61% no grupo tratado com infliximabe vs. 19% no grupo recebendo placebo (p < 0,001). A melhora foi observada no início da semana 2. Uma melhora significativa nos sinais e sintomas também foi avaliada pelo BASDAI, com 51% dos pacientes tratados com infliximabe que obtiveram redução de pelo menos 50% do valor basal na pontuação BASDAI (a pontuação basal mediana foi de 6,5 no grupo recebendo infliximabe e de 6,2 no grupo placebo), em comparação com 10,7% dos pacientes recebendo placebo (p < 0,001). A melhora mediana em relação ao basal na variação do movimento axial, avaliada pelo BASMI, foi de 1,0 no grupo tratado com infliximabe vs. 0,0 no grupo recebendo placebo (p = 0,019). A mediana da percentagem de melhora em relação ao basal na expansão peitoral foi de 17% para o grupo tratado com infliximabe e de 0% para o grupo recebendo placebo (p = 0,037). A função física e a qualidade de vida, medidas pelo BASFI e pelo SF-36, também melhoraram significativamente na semana 24. Todas as melhoras foram mantidas até a semana 102 e os pacientes do grupo recebendo placebo que passaram para o grupo recebendo infliximabe na semana 24 demonstraram melhoras em todas as pontuações, que foram semelhantes às do grupo tratado com infliximabe na semana 102. Artrite psoriásica em adultos A eficácia e a segurança foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com artrite psoriásica ativa. No primeiro estudo clínico (IMPACT), a eficácia e segurança de infliximabe foram estudadas em 104 pacientes com artrite psoriásica poliarticular ativa. Um total de 74 pacientes foi tratado concomitantemente com pelo menos um fármaco antirreumático modificador da doença (DMARD) e, dentre eles, 58 foram tratados com metotrexato. Durante a fase duplo-cega de 16 semanas, os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6 e 14 (52 pacientes em cada grupo). A partir da semana 16, os pacientes do grupo placebo passaram para o grupo recebendo infliximabe e todos os pacientes, subsequentemente, receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas até a semana 46. Depois do primeiro ano do estudo, 78 pacientes continuaram em extensão aberta até a semana 98. No segundo estudo (IMPACT 2), a eficácia e segurança de infliximabe foram estudadas em 200 pacientes com artrite psoriásica ativa (≥ 5 para articulações edemaciadas e ≥ 5 para articulações dolorosas) com um ou mais dos seguintes subtipos: artrite envolvendo articulações DIP, artrite mutilante, artrite periférica assimétrica, artrite poliarticular e espondilite com artrite periférica. Os pacientes também tinham psoríase em placas com uma lesão alvo de qualificação ≥ 2 cm de diâmetro. Quarenta e seis por cento dos pacientes continuaram com doses estáveis de metotrexato (≤ 25 mg/semana). Os pacientes foram previamente tratados com agentes anti-inflamatórios não esteroides (81,5%), fármacos modificadores da doença (79,5%) e corticosteroides (29,0%). Durante a semana 24 da fase duplo-cega, os pacientes receberam 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22 (100 pacientes em cada grupo). Na semana 16, os pacientes recebendo placebo com < 10% de melhora em relação ao basal na contagem de articulações edemaciadas e articulações dolorosas passaram a receber infliximabe (a partir do escape). Na semana 24, todos os 10 pacientes tratados com placebo passaram a ser tratados com infliximabe. A posologia continuou para todos os pacientes até a semana 46. Os resultados de eficácia para IMPACT e IMPACT 2 estão representados na Tabela 3 abaixo: Tabela 3 Efeitos no ACR, PASI e na função física no IMPACT e IMPACT 2 IMPACT IMPACT 2 Placebo Infliximabe Infliximabe Infliximabe Placebo Infliximabe Infliximabe (sem. 16) (sem. 16) (sem. 50) (sem. 98) (sem. 24) (sem. 24) (sem. 54) Pacientes randomizados 52 52 52 N/Aa 100 100 100 Resposta ACR (% de pacientes) N 52 52 49 78 100 100 90 Resposta ACR 20* 5 (10%) 34 (65%) 34 (69%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (59%) Resposta ACR 50* 0 (0%) 24 (46%) 26 (53%) 35 (45%) 4 (4%) 41 (41%) 33 (37%) Resposta ACR 70* 0 (0%) 15 (29%) 19 (39%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (22%) Resposta PASI (% de pacientes)b N 16 22 22 25 87 83 72 Resposta PASI 50* 0 (0%) 22 (100%) 19 (86%) 19 (76%) 7 (8%) 62 (75%) 50 (69%) Resposta PASI 75* 0 (0%) 15 (68%) 13 (59%) 16 (64%) 1 (1%) 50 (60%) 36 (50%) Resposta PASI 90* 0 (0%) 8 (36%) 9 (41%) 12 (48%) 0 (0%) 32 (39%) 30 (42%) HAQ (% melhora a partir da linha basal)c N 47 48 45 71 95 94 90 Média (±DP)* -2% (8) 50% (8) 43% (9) 38% (72) -19% (103) 46% (43) 41% (89) a Os dados da semana 98 no IMPACT incluem a combinação dos pacientes de estudo com placebo e os que receberam infliximabe na extensão aberta. b Baseado em pacientes com PASI ≥ 2,5 no basal do IMPACT e naqueles com psoríase de pele envolvendo ≥ 3% de BSA no basal do IMPACT 2. c HAQ = Health Assessment Questionnaire (Questionário de avaliação de saúde). * p ≤ 0,01 para infliximabe vs. placebo na semana 16 no IMPACT; p < 0,001 para infliximabe vs. placebo na semana 24 no IMPACT 2. No IMPACT e IMPACT 2 foram observadas respostas clínicas a partir da semana 2 e elas permaneceram até a semana 98 e semana 54, respectivamente. As respostas foram semelhantes, independentemente do uso concomitante com metotrexato. O tratamento com infliximabe também resultou em melhoras significativas na medida de atividade da doença, incluindo articulações edemaciadas e doloridas, dactilite e entesopatia, quando comparado ao placebo em ambos os estudos. Nos estudos IMPACT e IMPACT 2, respectivamente, 31% e 12% dos pacientes randomizados para infliximabe na fase basal alcançaram a resposta clínica primária (definida como alcançar resposta ACR 70 em todas as visitas por um período contínuo de 24 semanas) na semana 98 e 54, respectivamente. Por outro lado, 0% dos pacientes no grupo placebo no IMPACT (p < 0,001) e 2% 11 no IMPACT 2 (p = 0,006) obtiveram uma resposta ACR 70 na última visita antes de receber o tratamento com infliximabe. Os estudos IMPACT 2 e IMPACT avaliaram alterações radiográficas. Foram obtidas radiografias das mãos e pés nas semanas 0, 24 e 54 de todos os pacientes do IMPACT 2 e nas semanas 0, 50 e 98 em subgrupos de pacientes do IMPACT. No IMPACT 2, o tratamento com infliximabe inibiu a progressão de dano estrutural comparado com o placebo no desfecho primário da Semana 24, como verificado pela alteração em relação ao basal na pontuação vdH-S total modificada. As diferenças entre os grupos infliximabe e placebo na Semana 24 foram estatisticamente significativas para a pontuação de vdHS total modificada, mãos, pés, erosão e pontuação JSN (joint space narrowing, estreitamento de espaço articular). Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo placebo teve uma progressão aparentemente mais rápida nas radiografias da semana 24 em relação à pontuação vdH-S total modificada, erosão e JSN, quando comparada com o grupo infliximabe. A manutenção do benefício nas radiografias foi observada por 1 ano. Os dados de suporte do IMPACT demonstraram que a inibição da progressão de dano estrutural foi mantida por 2 anos. A alteração na pontuação de vdH-S modificada nas semanas 24 e 54 em relação ao período basal no IMPACT 2 está representada na tabela abaixo: Tabela 4 Resumo das alterações na pontuação total modificada van der Heijde-Sharp nas semanas 24 e 54 em relação ao basal (IMPACT 2) Placebo/infliximabe 5 mg/kg* Infliximabe 5 mg/kg Pacientes randomizados 100 100 Alteração em relação ao período basal n 100 100 Semana 24 Média ± DP 0,82 ± 2,62 -0,70 ± 2,53 Valor p < 0,001 Semana 54 Média ± DP 0,53 ± 2,60 -0,94 ± 3,40 Valor p < 0,001 * Os pacientes do grupo placebo passaram para o grupo infliximabe na semana 24. Os dados de apoio do IMPACT demonstraram que a inibição da progressão de dano estrutural foi mantida por 2 anos. Os pacientes tratados com infliximabe apresentaram melhora significativa na função física com prevenção na piora da deficiência, conforme avaliado pelo HAQ. Melhoras significativas na qualidade de vida relacionada à saúde também foram demonstradas, como verificado pelas pontuações resumidas dos componentes físico e mental do SF-36 no IMPACT 2. Psoríase em adultos A eficácia de infliximabe foi avaliada em dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos: SPIRIT e EXPRESS. Os pacientes dos dois estudos apresentavam psoríase em placa (Á rea de Superfície Corporal [BSA] ≥ 10% e Índice de Área e Gravidade de Psoríase [PASI] ≥ 12). O 12 desfecho primário nos dois estudos foi a porcentagem de pacientes que atingiram melhora ≥ 75% no PASI na semana 10 em relação ao valor basal. Os pacientes que apresentaram resposta acentuada foram identificados como pacientes que atingiram melhora de PASI ≥ 90% em relação ao valor basal. O SPIRIT avaliou a eficácia da terapia de indução com infliximabe em 249 pacientes com psoríase em placa que haviam recebido anteriormente PUVA ou terapia sistêmica. Os pacientes receberam infusões de 3 ou 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes com pontuação de PGA ≥ 3 foram candidatos a receber infusão adicional do mesmo tratamento na semana 26. A proporção de pacientes com melhora de PASI ≥ 75% em relação ao valor basal (PASI 75) na semana 10 foi de 71,7% no grupo com 3 mg/kg de infliximabe, 87,9% no grupo com 5 mg/kg de infliximabe e 5,9% no grupo placebo (p < 0,001 para cada grupo com infliximabe versus placebo). Na semana 10, uma proporção significativamente mais alta de pacientes tratados com infliximabe (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%) obteve uma resposta acentuada (melhora ≥ 90% do PASI em relação ao valor basal) em comparação aos pacientes tratados com placebo (2,0%). No grupo 3 mg/kg, 60,6% dos pacientes mantiveram a resposta até a semana 14 e 75,3% dos pacientes no grupo 5 mg/kg mantiveram a resposta até a semana 18. Na semana 26, vinte semanas depois da última dose de indução, 30% dos pacientes no grupo 5 mg/kg e 13,8% no grupo 3 mg/kg tinham resposta PASI 75, sugerindo a necessidade de uma terapia de manutenção. A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada com o DLQI (Dermatology Life Quality Index, Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia). A mediana de DLQI basal foi de 12. A alteração mediana na semana 10 em relação ao valor de DLQI basal foi de -8,0 e -10,0 para os grupos com infliximabe 3 mg/kg e 5 mg/kg, respectivamente, em comparação com 0,0 no grupo placebo (p < 0,001 para todos com infliximabe versus placebo), demonstrando uma melhora substancial na qualidade de vida para pacientes que receberam a terapia com infliximabe. O EXPRESS avaliou a eficácia da terapia de indução e manutenção com infliximabe em 378 pacientes com psoríase em placa que eram candidatos a fototerapia ou terapia sistêmica. Os pacientes receberam infusões de 5 mg/kg de infliximabe ou placebo nas semanas 0, 2 e 6 seguidas por terapia de manutenção a cada 8 semanas até a semana 22 no grupo placebo e até a semana 46 no grupo infliximabe. Na semana 24, o grupo placebo cruzou para a terapia de indução com infliximabe (5 mg/kg) seguida por terapia de manutenção com infliximabe (5 mg/kg). No EXPRESS, a mediana de BSA basal foi de 29%, a pontuação PASI basal mediana foi de 21,1 e a maioria dos pacientes (89,9%) apresentava uma pontuação de PGA moderada, acentuada ou grave. 71,4% dos pacientes tinham recebido terapia prévia com PUVA, metotrexato, ciclosporina ou acitretina. Na semana 10, 80,4% do grupo infliximabe atingiram resposta PASI 75 em comparação com 2,6% no grupo placebo (p < 0,001). A mediana de tempo para atingir PASI 75 ficou entre 2 e 6 semanas. A melhora em PASI foi constante entre os subgrupos definidos por demografia basal, características clínicas da doença e histórico de medicação para psoríase. Respostas acentuadas (PASI 90) na semana 10 foram atingidas por 57,1% do grupo infliximabe em comparação com 1,3% do grupo placebo (p < 0,001). A resposta foi mantida até a semana 24, o período controlado por placebo. As taxas de resposta PASI até a semana 50 estão apresentadas na Tabela 5. 13 Tabela 5 Resumo de resposta PASI até a semana 50 por visita (EXPRESS) Placebo → infliximabe 5 mg/kg (na semana 24) infliximabe 5 mg/kg Valor p Semana 2 n 77 298 ≥ 90% de melhora 0 (0,0%) 3 (1,0%) ≥ 75% de melhora 0 (0,0%) 16 (5,4%) ≥ 50% de melhora 3 (3,9%) 106 (35,6%) Semana 6 n 77 295 ≥ 90% de melhora 1 (1,3%) 94 (31,9%) ≥ 75% de melhora 4 (5,2%) 184 (62,4%) ≥ 50% de melhora 6 (7,8%) 264 (89,5%) Semana 10 n 77 301 ≥ 90% de melhora 1 (1,3%) 172 (57,1%) <0,001 ≥ 75% de melhora 2 (2,6%) 242 (80,4%) <0,001 ≥ 50% de melhora 6 (7,8%) 274 (91,0%) Semana 24 n 77 276 ≥ 90% de melhora 1 (1,3%) 161 (58,3%) <0,001 ≥ 75% de melhora 3 (3,9%) 227 (82,2%) <0,001 ≥ 50% de melhora 5 (6,5%) 248 (89,9%) Semana 50 n 68 281 ≥ 90% de melhora 34 (50,0%) 127 (45,2%) ≥ 75% de melhora 52 (76,5%) 170 (60,5%) ≥ 50% de melhora 61 (89,7%) 193 (68,7%) Na semana 10, 82,9% dos pacientes do grupo infliximabe atingiram pontuação PGA de mínimo ou ausente em comparação com 3,9% do grupo placebo (p < 0,001). As pontuações PGA nas semanas 6, 10, 24 e 50 estão apresentadas na Tabela 6. Tabela 6 Resumo de pontuação PGA até a semana 50 por visita (EXPRESS) Placebo → infliximabe 5 mg/kg (na semana 24) infliximabe 5 mg/kg Valor p Semana 2 n 77 298 PGA ausente (0) ou mínimo (1) 3 (3,9%) 59 (19,8%) PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 9 (11,7%) 208 (69,8%) Semana 6 n 77 298 PGA ausente (0) ou mínimo (1) 2 (2,6%) 205 (69,5%) PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 16 (20,8%) 272 (92,2%) Semana 10 14 n 77 292 PGA ausente (0) ou mínimo (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) <0,001 PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%) <0,001 Semana 24 n 77 276 PGA ausente (0) ou mínimo (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%) <0,001 PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%) <0,001 Semana 50 n 68 281 PGA ausente (0) ou mínimo (1) 46 (67,6%) 149 (53,0%) PGA ausente (0), mínimo (1) ou leve (2) 59 (86,8%) 189 (67,3%) A mediana de DLQI basal foi de 12,5. Os valores basais médios foram de 45,6 para componente físico de SF-36 e de 45,7 para o componente mental. A qualidade de vida melhorou significativamente em comparação ao placebo nas semanas 10 e 24, quando avaliada por DLQI e SF-36. A pontuação basal mediana de NAPSI para psoríase ungueal foi de 4 e o número mediano de unhas envolvidas com psoríase foi de 10. Os pacientes tratados com infliximabe apresentaram uma melhora evidente na psoríase ungueal em relação ao período basal quando comparados aos pacientes tratados com placebo, como medido pela pontuação de NAPSI e pela redução do número de unhas envolvidas. Doença de Crohn em pacientes adultos: A segurança e a eficácia de doses únicas e múltiplas de Remicade® foram avaliadas em dois estudos duplo-cegos e controlados com placebo em pacientes com doença de Crohn moderada a grave [Índice de Atividade de Doença de Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400], com uma resposta inadequada às terapias convencionais prévias. O uso concomitante de doses estáveis de terapias convencionais foi permitido e 92% dos pacientes continuaram a receber essas medicações. No estudo clínico de dose única com 108 pacientes, 22/27 (81%) dos pacientes tratados com Remicade® 5 mg/kg tiveram uma resposta clínica (redução do CDAI em ≥ 70 pontos) vs. 4/25 (16%) dos tratados com placebo (p < 0,001). Também na semana 4, 13/27 (48%) dos pacientes tratados com Remicade® atingiram uma remissão clínica (CDAI < 150) vs. 1/25 (4%) dos tratados com placebo. No estudo clínico com doses múltiplas, 573 pacientes receberam 5 mg/kg na semana 0 e depois foram randomizados para um dos três grupos de tratamento; o grupo de manutenção com placebo recebeu placebo nas semanas 2 e 6, e depois a cada 8 semanas; o grupo de manutenção com 5 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6, e depois a cada 8 semanas; e o grupo de manutenção com 10 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6, e depois 10 mg/kg a cada 8 semanas. Os pacientes com resposta na semana 2 foram randomizados e analisados separadamente daqueles que não apresentaram resposta. Na semana 2, 58% (335/573) dos pacientes apresentavam resposta clínica (redução em CDAI ≥ 25% e ≥ 70 pontos). Uma proporção significativamente mais alta de pacientes nos grupos de manutenção com 5 mg/kg e 10 mg/kg atingiu remissão clínica na semana 30, em comparação com 15 os pacientes no grupo de manutenção com placebo. Os pacientes nos grupos de manutenção com infliximabe apresentaram um tempo significativamente maior até a perda de resposta do que os pacientes no grupo com placebo (p < 0,001). O tempo mediano até a perda de resposta foi de 46 semanas no grupo de tratamento de manutenção combinado com infliximabe vs. 19 semanas no grupo com placebo. Os pacientes que obtiveram uma resposta e que posteriormente a perderam foram candidatos a receber uma dose de 5 mg/kg infliximabe maior do que aquela para a qual tinham sido randomizados. Oitenta e nove por cento (50/56) dos pacientes que deixaram de apresentar a resposta clínica com a dose de manutenção de 5 mg/kg de infliximabe a cada oito semanas responderam a uma infusão de 10 mg/kg de infliximabe. Na semana 30 observou-se uma melhora significativa das medidas de qualidade de vida no IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, Questionário de Doença Inflamatória Intestinal) e na pontuação SF-36 (p > 0,001) nos pacientes tratados com Remicade® . Para pacientes que receberam corticosteroides no período basal, a proporção dos pacientes em remissão clínica e que não estavam recebendo corticosteroides na semana 30 foi de 31% para o grupo de manutenção 5 mg/kg e de 37% para o grupo de manutenção 10 mg/kg, em comparação com 11% dos pacientes no grupo de manutenção com placebo (p = 0,001 para os grupos de manutenção 5 e 10 mg/kg). A dose mediana de corticosteroides no período basal (20 mg/dia) foi reduzida para 10 mg/dia no grupo de manutenção com placebo e para 0 mg/dia nos grupos combinados de manutenção com infliximabe na semana 30, indicando que pelo menos 50% dos pacientes do grupo de manutenção com infliximabe conseguiram descontinuar o uso de esteroides. Na semana 10, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos combinados de manutenção com infliximabe (31%) teve cicatrização da mucosa em comparação com os do grupo placebo (0%, p = 0,010). Os resultados foram semelhantes na semana 54. A segurança e eficácia também foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que incluiu 94 pacientes com doença de Crohn fistulizante, com fístulas de no mínimo de 3 meses de duração. Trinta e um destes pacientes foram tratados com Remicade® 5 mg/kg. Aproximadamente 93% dos pacientes tinham recebido antibióticos ou terapia imunossupressora. Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de terapias convencionais e 83% dos pacientes continuaram a receber pelo menos uma destas terapias. Os pacientes receberam três doses de placebo ou de Remicade® nas semanas 0, 2 e 6, e eles foram acompanhados até 26 semanas. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que apresentaram uma resposta clínica, definida como uma redução ≥ 50% em relação ao valor basal no número de fístulas drenadas mediante suave compressão realizada pelo menos em duas visitas consecutivas (com intervalo de 4 semanas), sem aumento da medicação ou cirurgia para a doença de Crohn. Sessenta e oito por cento (21/31) dos pacientes tratados com Remicade® que receberam um esquema posológico de 5 mg/kg obtiveram uma resposta clínica vs. 26% (8/31) dos tratados com placebo (p = 0,002). A mediana de tempo para o início da resposta no grupo tratado com Remicade® foi de 2 semanas. A duração mediana de resposta foi de 12 semanas. Além disso, o fechamento de todas as fístulas foi atingido em 55% dos pacientes tratados com Remicade® em comparação com 13% nos tratados com placebo (p = 0,001). A segurança e a eficácia de infusões repetidas de infliximabe em pacientes com doença de Crohn fistulizante foram avaliadas em um estudo clínico de um ano. Um total de 306 pacientes recebeu 3 16 doses de 5 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2 e 6. No período basal, 87% dos pacientes tinham fístulas perianais, 14% fístulas abdominais e 9% fístulas retovaginais. A pontuação mediana CDAI foi de 180. Cento e noventa e cinco pacientes que responderam às 3 doses (para definição de resposta, ver descrição de desfecho primário para o estudo apresentado) foram randomizados para receber placebo ou 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas até a semana 46. Na semana 14, 65% (177/273) dos pacientes randomizados apresentaram respostas às fístulas. Os pacientes randomizados para a manutenção com infliximabe apresentaram um tempo significativamente mais longo até a perda de resposta para fístulas em comparação com o grupo de manutenção com placebo (p < 0,001). A mediana de tempo até a perda da resposta foi > 40 semanas no grupo infliximabe comparada com 14 semanas no grupo placebo. Na semana 54, 38% (33/87) dos pacientes tratados com Remicade® não apresentavam fístulas com drenagem, em comparação com 22% (20/90) dos pacientes tratados com placebo (p = 0,02). O grupo recebendo infliximabe apresentou melhora maior na pontuação CDAI em relação ao valor basal quando comparado ao placebo (p = 0,04). Os pacientes que conseguiram uma resposta de fístula e que subsequentemente a perderam foram candidatos a receber terapia de manutenção com Remicade® em uma dose 5 mg/kg maior que aquela para a qual haviam sido randomizados. Dos pacientes em manutenção com placebo, 66% (25/38) responderam a 5 mg/kg de Remicade® e 57% (12/21) daqueles em manutenção com Remicade® responderam a 10 mg/kg. Em comparação à manutenção com placebo, os pacientes com Remicade® exibiram uma tendência para um número menor de hospitalizações. Doença de Crohn ativa em pacientes pediátricos (pacientes de 6 a 17 anos de idade): A segurança e a eficácia de doses únicas e múltiplas de Remicade® foram avaliadas em um estudo de Fase II randomizado com dose única e multicêntrico em 21 pacientes pediátricos com doença de Crohn ativa e em um estudo de Fase III randomizado, com doses múltiplas, aberto e multicêntrico em 112 pacientes pediátricos com doença de Crohn (estudo REACH). No estudo de Fase II com dose única em 21 pacientes (de 11 a 17 anos, idade média de 15 anos), todos os pacientes obtiveram resposta clínica (redução em CDAI ≥ 70 pontos ou redução em PCDAI ≥ 10) em algum momento no período de 20 semanas após a dose única de infliximabe e remissão clínica (definida como uma redução na pontuação CDAI modificada abaixo de 150 pontos ou uma redução no PCDAI abaixo de 10) foi atingida por 10 (47,6%) pacientes. Entre as 3 doses administradas (1, 5 ou 10 mg/kg), os grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg apresentaram uma proporção mais alta de pacientes atingindo remissão clínica (16,7% no grupo de tratamento com 1 mg/kg de infliximabe comparado a 57,1% e 62,5% nos grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg de infliximabe, respectivamente). Todos os 7 pacientes que apresentavam doença fistulizante tiveram as suas fístulas fechadas em pelo menos 1 visita de avaliação (8 semanas). Em um estudo clínico de Fase III com doses múltiplas (REACH), 112 pacientes (de 6 a 17 anos, idade média de 13 anos) foram tratados com 5 mg/kg de infliximabe nas Semanas 0, 2 e 6. Os pacientes avaliados pelo investigador como apresentando resposta clínica na Semana 10 foram randomizados e receberam 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 ou a cada 12 semanas como esquema de tratamento de manutenção. Quando havia perda de resposta durante o tratamento de manutenção permitia-se o cruzamento para uma dose mais alta ou um intervalo menor de administração. No estudo clínico REACH, a resposta clínica na Semana 10 foi de 88,4% (99/112) em comparação com 66,7% (128/192) em adultos (ACCENT 1). Da mesma maneira, a proporção de sujeitos que atingiram remissão clínica na Semana 10 foi de 58,9% (66/112) em comparação com 39,1% 17 (75/192) em adultos (ACCENT 1). Na Semana 30, a proporção de sujeitos em resposta clínica foi significativamente mais alta no grupo com tratamento de manutenção a cada 8 semanas (73,1%, 38/52) do que no grupo a cada 12 semanas (47,1%, 24/51; p = -0,007). Na semana 54, a proporção de sujeitos em resposta clínica também foi significativamente mais alta no grupo com tratamento de manutenção a cada 8 semanas (63,5%, 33/52) do que no grupo a cada 12 semanas (33,3%, 17/51; p = 0,002). Na semana 30, a proporção de pacientes em remissão clínica foi significativamente mais alta no grupo com tratamento de manutenção a cada 8 semanas (59,6%, 31/52) do que no grupo com tratamento de manutenção a cada 12 semanas (35,3%, 18/51; p = 0,013). Na semana 54, a proporção de sujeitos em remissão clínica também foi significativamente mais alta nos pacientes do grupo com tratamento de manutenção a cada 8 semanas (55,8%, 29/52) do que no grupo com tratamento a cada 12 semanas (23,5%, 12/51; p < 0,002). No estudo clínico REACH, a alteração em relação ao basal no uso diário médio de corticosteroides foi significativa nas semanas 10, 30 e 54 (p < 0,001). Nos pacientes em tratamento com corticosteroides no período basal no estudo clínico REACH, a remissão clínica atingida sem corticosteroides na semana 30 foi de 45,8% no grupo com tratamento de manutenção a cada 8 semanas e de 33,3% no grupo a cada 12 semanas. Na semana 54, 45,8% dos pacientes do grupo com tratamento de manutenção a cada 8 semanas e 16,7% dos indivíduos no grupo com tratamento de manutenção a cada 12 semanas encontravam-se em remissão clínica e não estavam recebendo corticosteroides. A qualidade de vida (QoL) foi avaliada com a pontuação do IMPACT III (um questionário de QoL especificamente desenvolvido e validado para pacientes pediátricos com doença inflamatória intestinal). O questionário foi aplicado apenas na América do Norte. As alterações médias (uma alteração negativa indica melhora) em relação aos valores basais na pontuação do IMPACT III nas Semanas 10, 30 e 54 (-22,9, -21,1 e -24,3, respectivamente) foram todas significativas (p < 0,001). A pontuação z de altura é uma quantificação do desvio de altura do paciente pediátrico em relação à esperada para a população da mesma idade e sexo. Na população estudada, a pontuação z mediana basal foi de -1,6. As alterações medianas em relação aos valores basais nas pontuações z foram de 0,3 e 0,4 para a semana 30 e a semana 54, respectivamente. As pontuações z foram significativamente melhores em relação ao período basal, tanto na semana 30 (p < 0,001) quanto na semana 54 (p < 0,001). Colite ou retocolite ulcerativa A segurança e a eficácia do infliximabe foram avaliadas em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (ACT1 e ACT2) que incluíram pacientes adultos com colite ou retocolite ulcerativa moderada a gravemente ativa (pontuação Mayo 6 a 12, subpontuação de endoscopia ≥ 2) com resposta inadequada às terapias convencionais [corticosteroides orais, aminossalicilatos e/ou imunomoduladores (6-MP, AZA)]. Foram permitidas doses estáveis concomitantes de aminossalicilatos orais, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores. Nos dois estudos, os pacientes foram randomizados para receber placebo, 5 mg/kg de infliximabe ou 10 mg/kg de infliximabe nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22. A redução de corticosteroides foi permitida depois da semana 8. 18 Em ambos os estudos, uma porcentagem significativamente mais alta de pacientes nos grupos com infliximabe apresentava resposta clínica e remissão clínica na semana 8 ao ser comparado com placebo. Além disso, tanto no ACT1 quanto no ACT2, uma proporção significativamente mais alta de pacientes tratados com 5 mg/kg ou 10 mg/kg de infliximabe apresentou resposta clínica e remissão clínica na semana 30 em comparação ao tratamento com placebo. Adicionalmente, a proporção de pacientes com resposta sustentada (isto é, com resposta clínica na semana 8 e na semana 30) nos grupos recebendo infliximabe foi pelo menos duas vezes a do grupo placebo. Os resultados das semanas 8 e 30 estão apresentados na Tabela 7. Dos pacientes tratados com corticosteroides no período basal, uma proporção significativamente mais alta de pacientes nos grupos tratados com infliximabe estava em remissão clínica na semana 30 e sendo capazes de descontinuar os corticosteroides quando comparada com aqueles tratados com placebo (22,3% versus 7,2%, respectivamente, ver Tabela 7). Além disso, nas semanas 8 e 30 uma proporção significativamente mais alta nos grupos com 5 mg/kg e 10 mg/kg nos estudos ACT1 e ACT2 conseguiu cicatrização da mucosa em comparação com os pacientes que receberam placebo. A proporção de sujeitos com cicatrização de mucosa foi semelhante entre os 2 grupos de dose com infliximabe nos dois estudos (ver Tabela 7). O infliximabe melhorou a qualidade de vida, como confirmado por melhora estatística e clinicamente significativa nas medidas específicas de doença, IBDQ e também no formulário abreviado de 36 itens SF-36. Entre o período basal e a semana 30, nos dados agrupados dos estudos ACT1 e ACT2, o número médio de hospitalizações foi 50% menor no grupo combinado de tratamento com infliximabe do que no grupo com placebo (9 versus 18 internações por 100 indivíduos, p = 0,005). Não se observou diferença relevante entre os grupos de tratamento com 5 mg/kg e 10 mg/kg de infliximabe. Tabela 7 Efeitos sobre a resposta clínica, a remissão clínica e a cicatrização de mucosa nas semanas 8 e 30 Dados combinados do ACT1 e 2 Infliximabe Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Combinados Sujeitos randomizados 244 242 242 484 Porcentagem de sujeitos em resposta clínica e resposta clínica sustentada Resposta clínica na semana 8 a 33,2% 66,9% 65,3% 66,1% Resposta clínica na semana 30a 27,9% 49,6% 55,4% 52,5% Resposta sustentada (resposta clínica nas semanas 8 e 30) a 19,3% 45,0% 49,6% 47,3% Porcentagem de sujeitos em remissão clínica, remissão sustentada e em remissão sem corticosteroides Remissão clínica na semana 8 a 10,2% 36,4% 29,8% 33,1% Remissão clínica na semana 30a 13,1% 29,8% 36,4% 33,1% Remissão sustentada (em remissão nas semanas 8 e 30)a 5,3% 19,0% 24,4% 21,7% Sujeitos randomizados com corticosteroides no período basal 139 130 139 269 Sujeitos sem corticosteroides e em remissão 7,2% 21,5% 23,0% 22,3% 19 clínica na semana 30b Porcentagem de indivíduos com cicatrização da mucosa Cicatrização de mucosa na semana 8 a 32,4% 61,2% 60,3% 60,7% Cicatrização de mucosa na semana 30a 27,5% 48,3% 52,9% 50,6% a: p < 0,001, para cada grupo de tratamento com infliximabe vs. placebo. b: p ≤ 0,001, para cada grupo de tratamento com infliximabe vs. placebo.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Ação: o infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino que se liga com elevada afinidade às formas solúveis e de membrana do Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα), mas não à linfotoxina α (TNFβ). O infliximabe inibe a atividade funcional do TNFα em diversos tipos de bioensaios in vitro. O infliximabe evita o aparecimento de doenças em camundongos transgênicos que desenvolvem poliartrite como resultado da expressão constitutiva de TNFα humano e quando administrado após o início da doença, ele promove a cura de articulações com erosão. In vivo, o infliximabe forma rapidamente complexos estáveis com TNFα humano, um processo paralelo à perda da bioatividade do TNFα. Toxicologia pré-clínica: o infliximabe não produziu anticorpos com o TNFα em outras espécies, exceto em humanos e chimpanzés. No entanto, dados convencionais de segurança pré-clínica com infliximabe são limitados. Em estudos de toxicidade reprodutiva realizados em camundongos, usando anticorpos semelhantes que inibem seletivamente a atividade funcional do TNFα, não houve nenhuma indicação de comprometimento da função reprodutiva, toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade. Estudos de longa duração não foram realizados para avaliar o potencial carcinogênico do infliximabe. Estudos de tumorigenicidade em camundongos deficientes de TNFα não demonstraram aumento nos tumores quando avaliados com indicadores e/ou promotores de tumor. Farmacologia Clínica Propriedades Farmacodinâmicas: A avaliação histológica de biópsias de cólon obtidas antes e 4 semanas após a administração de Remicade® revelou redução substancial do TNFα detectável. O tratamento de pacientes com doença de Crohn com Remicade® também foi associado com redução substancial do marcador inflamatório sérico comumente elevado, a proteína C reativa (PCR). O número total de leucócitos de sangue periférico não foi muito afetado em pacientes tratados com Remicade® , embora alterações em linfócitos, monócitos e neutrófilos reflitam desvios dentro das faixas da normalidade. As células mononucleares de sangue periférico (PBMC) de pacientes tratados com Remicade® não apresentaram diminuição de respostas proliferativas a estímulos em comparação com as de pacientes não tratados. Não foram observadas alterações significativas na produção de citocinas pelas PBMCs estimuladas após o tratamento com Remicade® . A análise de células mononucleares de lâmina própria obtida por biópsia da mucosa intestinal mostrou que o tratamento com Remicade® induz redução do número de células capazes de expressarem TNFα e gamainterferona. Estudos histológicos adicionais forneceram evidência de que o tratamento com Remicade® reduz a infiltração de células inflamatórias em áreas afetadas do intestino e a presença de marcadores inflamatórios nesses locais. Foram encontradas concentrações elevadas de TNFα nas articulações de pacientes com artrite 20 reumatoide que se correlacionam com atividade elevada da doença, bem como aumentos nas concentrações de TNFα nos tecidos/líquidos articulares e em lesões psoriásicas de pele nos pacientes com artrite psoriásica. Na artrite reumatoide, o tratamento com REMSIMATM reduz a infiltração de células inflamatórias em áreas inflamadas da articulação, bem como a expressão de moléculas mediadoras de adesão celular, quimiotaxia e degradação tecidual. Após tratamento com Remicade® , os pacientes apresentaram níveis reduzidos de interleucina 6 (IL-6) sérica e proteína C reativa, em comparação ao período basal. Os linfócitos de sangue periférico não apresentaram redução significativa no número ou nas respostas proliferativas à estimulação mitogênica in vitro, quando comparados às células de pacientes não tratados. Em pacientes com psoríase, o tratamento com infliximabe resultou na diminuição da inflamação epidérmica e na normalização da diferenciação queratinocítica na placa psoriásica. Na artrite psoriásica, o tratamento com Remicade® resultou na redução do número de células-T e vasos sanguíneos na sinóvia e na pele psoriásica, assim como em redução de macrófagos na sinóvia. Propriedades Farmacocinéticas: Um estudo prospectivo de Fase 1, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, com infusão intravenosa (i.v.) de dose única, de grupos paralelos em pacientes com espondilite anquilosante, mostrou que o perfil farmacocinético de REMSIMATM foi comparável ao do produto comparador Remicade® . A similaridade farmacocinética (IC 90% e uma faixa de referência de 80-125%) foi demonstrada para o REMSIMATM e o Remicade® com base nos desfechos primários de PK. Especificamente, isto foi obtido a partir de uma comparação de médias geométricas, 104,48 (94,32 – 115,75) para AUCτ e 101,53 (94,67 – 108,89) para Cmax,ss (REMSIMATM e Remicade® , respectivamente). O subconjunto da análise de população de PK (negativo para anticorpos) também demonstrou equivalência com base em ambos, o AUCτ e o Cmax.ss. Relatou-se que as médias dos desfechos secundários de PK (T½ e Cav) foram similares para REMSIMATM e Remicade® . Os resultados do estudo central de Fase 3 conduzido em pacientes com artrite reumatoide apoiam os resultados do estudo de equivalência PK CT-P13 1.1, com valores de Cmin e Cmax semelhantes observados para REMSIMATM e Remicade® durante o período de administração. Nos estudos originais realizados com o produto de referência infliximabe, infusões intravenosas únicas de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg de Remicade® produziram aumentos proporcionais à dose na concentração sérica máxima (Cmax) e na área sob a curva concentração-tempo (AUC). O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vd médio de 3,0 a 4,1 litros) não foi dependente da dose administrada e indicou que Remicade® é distribuído predominantemente no interior do compartimento vascular. Não foi observada dependência de farmacocinética em relação ao tempo. As vias de eliminação não foram caracterizadas para REMSIMATM. Não foram observadas diferenças importantes no clearance ou no volume de distribuição em subgrupos de pacientes distribuídos por idade, peso e por função hepática ou renal. Não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes pediátricos e adultos com doença de Crohn. Em doses únicas de 3, 5 ou 10 mg/kg, os valores farmacocinéticos médios para Cmax foram de 77, 118 e 277 μg/mL, respectivamente. A meia-vida mediana com estas doses variou de 8 a 9,5 dias. Na maioria dos pacientes, o infliximabe foi detectado no soro durante pelo menos 8 semanas após uma dose única. A administração repetida de infliximabe (5 mg/kg em 0, 2 e 6 semanas na doença de Crohn 21 fistulizante, 3 ou 10 mg/kg a cada 4 ou 8 semanas na artrite reumatoide) resultou em um ligeiro acúmulo de infliximabe no soro após a segunda dose. Não se observou acúmulo adicional clinicamente relevante. Na maioria dos pacientes com doença de Crohn fistulizante, infliximabe foi detectado no soro durante 12 semanas (faixa de 4-28 semanas) depois da administração do regime. População pediátrica Em geral, os níveis séricos em pacientes pediátricos com doença de Crohn (53 pacientes com idade entre 6 e 17 anos; 8 pacientes com idade entre 6 e 10 anos) foram semelhantes aos de pacientes adultos com doença de Crohn. A meia-vida terminal mediana para a dose de 5 mg/kg em pacientes pediátricos com doença de Crohn é de 10,9 dias.

4. CONTRAINDICAÇ Õ ES REMSIMATM não deve ser administrado em pacientes com sensibilidade conhecida a qualquer componente do produto ou a proteínas murinas; REMSIMATM está contraindicado em pacientes com infecções graves tais como tuberculose, sepse, abscessos e infecções oportunistas; e REMSIMATM está contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca moderada ou grave (NYHA – New York Heart Association - classe funcional III/IV) (consultar “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”).

5. ADVERTÊ NCIAS E PRECAUÇ Õ ES Reações à infusão e hipersensibilidade REMSIMATM está associado com efeitos agudos de infusão e reação de hipersensibilidade tardia. Estes efeitos diferem com relação ao tempo de aparecimento. Portanto, todos os pacientes que receberem REMSIMATM devem ser observados durante pelo menos 1 hora após a infusão para observação dos efeitos colaterais. Para minimizar a incidência de reações de hipersensibilidade, incluindo reações à infusão e as do tipo doença do soro, REMSIMATM deve ser administrado como tratamento normal de manutenção após esquema de indução nas semanas 0, 2 e 6 (ver "Posologia"). Reações agudas podem ser desenvolvidas imediatamente ou poucas horas após a infusão. Se ocorrerem reações agudas, a infusão deverá ser imediatamente interrompida. Alguns destes efeitos foram descritos como anafilaxia. Medicamentos como anti-histamínicos, corticosteroides, adrenalina e/ou paracetamol, equipamentos para respiração artificial e outros materiais apropriados para o tratamento destes efeitos devem estar disponíveis para uso imediato. Os pacientes podem ser previamente tratados com anti-histamínicos, hidrocortisona e/ou paracetamol para prevenção de efeitos leves e transitórios. Anticorpos contra o infliximabe podem ser desenvolvidos em alguns pacientes e foram associados com aumento na frequência de reações à infusão. Uma pequena proporção dessas reações incluiu reações alérgicas sérias. Em pacientes com doença de Crohn também se observou uma associação entre o desenvolvimento de anticorpos contra infliximabe e uma duração reduzida no tempo da 22 resposta. A administração concomitante de imunomoduladores foi associada com uma baixa incidência de anticorpos contra infliximabe e uma redução na frequência de reações à infusão. O efeito da administração concomitante de imunomoduladores foi mais acentuado em pacientes tratados esporadicamente do que nos que receberam terapia de manutenção. Os pacientes que não estiverem recebendo imunossupressores durante o tratamento com REMSIMATM estão em maior risco potencial de desenvolver estes anticorpos. Estes anticorpos nem sempre podem ser detectados em amostras de soro. Se ocorrerem reações sérias, tratamento sintomático deve ser introduzido e outras infusões de REMSIMATM não devem ser administradas. Uma reação de hipersensibilidade tardia foi relatada em um número significativo de pacientes (25% em um único estudo clínico) com doença de Crohn retratados com Remicade® depois de um período de 2 a 4 anos sem tratamento com Remicade® . Os sinais e sintomas incluíram mialgia e/ou artralgia com febre e/ou erupção cutânea no período de 12 dias após o retratamento. Alguns pacientes também apresentaram prurido, edema facial, edema de mãos ou lábios, disfagia, urticária, dor de garganta e/ou cefaleia. Ocasionalmente, estes efeitos são descritos como uma reação do tipo doença do soro. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar imediatamente atendimento médico se apresentarem qualquer evento adverso tardio (ver "Reações adversas - Hipersensibilidade Tardia"). Se os pacientes forem retratados após um período prolongado, eles deverão ser cuidadosamente monitorados para sinais e sintomas de hipersensibilidade tardia. Reações à infusão após administração repetida de REMSIMATM: em um estudo clínico na psoríase, a repetição de 3 doses de indução de Remicade® após um período sem tratamento resultou em incidência mais elevada de reações graves à infusão durante o esquema de repetição da indução (ver "Reações adversas"), do que a observada nos estudos de artrite reumatoide, psoríase e doença